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廣州市艾貝泰生物科技有限公司

智能定點整合技術(shù):細胞株開發(fā)進入精準高效新時代

時間:2025-7-1 閱讀:64
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監(jiān)管變革:從回避熒光到擁抱精準


前些年,細胞株開發(fā)領(lǐng)域?qū)晒饧毎Y選技術(shù)持謹慎態(tài)度,主要體現(xiàn)在外源DNA/蛋白引入,用于生產(chǎn)治療性蛋白(如抗體)的細胞株開發(fā)中,監(jiān)管機構(gòu)(如FDA、EMA)要求最終的生產(chǎn)細胞株盡可能“干凈",引入熒光蛋白基因及其伴隨的選擇標記基因(如抗生素抗性基因)被視為不必要的外源遺傳物質(zhì),增加了產(chǎn)品的復雜性和潛在安全風險(如免疫原性)。這些外源基因必須在最終的生產(chǎn)主細胞庫和工作細胞庫中被移除或證明不存在,這增加了額外的驗證成本、負擔和風險。



近兩年熒光標記技術(shù)興起的轉(zhuǎn)機來自于一項融合人工智能與基因編輯的可將生物藥開發(fā)時間從6個月縮短至1.5個月的創(chuàng)新技術(shù)-智能定點整合。在2024年BPI US West會議上,Pfizer、Genentech、Takeda等紛紛展示了各自的定點整合平臺:Pfizer采用雙質(zhì)粒雙位點策略,通過BxB1整合酶將兩個不同載體分別整合到兩個獨立位點,用紅綠熒光標記篩選無熒光轉(zhuǎn)化子。


智能定點整合技術(shù):細胞株開發(fā)進入精準高效新時代


Pfizer演講現(xiàn)場(BPI US West展會)[1]


Genentech則開發(fā)了單一位點多質(zhì)粒順序整合技術(shù),成功實現(xiàn)了一個knob-into-hole雙抗的11g/L高表達;AbbVie和MSD的聯(lián)合分析顯示,傳統(tǒng)細胞株開發(fā)平均耗時24-28周,而定點整合技術(shù)可縮短70%以上時間。



智能定點整合技術(shù):細胞株開發(fā)進入精準高效新時代


Genentech演講現(xiàn)場(BPI US West展會)[1]


國內(nèi)也有一些定點整合平臺,如大灣生物AlfaCell平臺已與鼎康生物CDMO平臺深度整合,為全球客戶提供全流程加速服務;博安生物則在2024年10月推出了BA-Fastcell®平臺[2]。


技術(shù)革新:智能定點整合的本質(zhì)突破


智能定點整合技術(shù)(Intelligent Site-Specific Integration,SSI)是基因編輯技術(shù)、人工智能算法與自動化設(shè)備的融合。與傳統(tǒng)隨機整合(RTI)相比,它實現(xiàn)了從“盲目撒網(wǎng)"到“精準投放"的根本轉(zhuǎn)變。




SSI帶來的變革主要體現(xiàn)在四個關(guān)鍵維度:


開發(fā)速度飛躍

將傳統(tǒng)24-28周的周期壓縮至6周。大灣生物展示的數(shù)據(jù)顯示,從DNA轉(zhuǎn)染到獲得研究細胞庫(RCB)僅需1.5個月。深圳太力生物的服務明確承諾1.5個月內(nèi)交付穩(wěn)定高產(chǎn)單克隆。



產(chǎn)量質(zhì)量雙升

表達量普遍達5g/L以上,是傳統(tǒng)方法的1.5-2倍。更值得關(guān)注的是,雙抗正確配對率突破80%,產(chǎn)品純度可達98.8%。穩(wěn)定性也顯著提升,達到100%穩(wěn)定性傳遞。



成本大幅降低

僅用“1塊96孔板"即可完成單克隆篩選,避免大量重復工作。Pfizer等企業(yè)的實踐表明,定點整合技術(shù)可減少30%以上的開發(fā)成本。



監(jiān)管路徑優(yōu)化

均一性高的細胞池獲得監(jiān)管機構(gòu)認可,成為IND時間線突破的新窗口。在BPI Asia 2024會議上,專家指出定點整合細胞株的數(shù)據(jù)一致性顯著簡化了審批流程。



SSI核心技術(shù)采用兩步走策略:


第一步:熒光宿主細胞構(gòu)建與篩選

利用CRISPR-Cas9等基因編輯工具,在CHO細胞基因組中篩選高轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域,插入包含熒光蛋白(如GFP)及重組酶識別位點(如BxB1 attP位點)作為“著陸墊"(landing pad)。此階段需篩選獲得熒光均一、生長穩(wěn)健的單克隆宿主細胞。



第二步:目的基因精準整合與篩選

將包含目標基因(如抗體序列)和同源重組臂的表達載體導入宿主細胞,利用重組酶介導的位點特異性重組,將目標基因精準置換熒光標記。成功整合的細胞會失去熒光信號,成為“無熒光轉(zhuǎn)化子"。此階段需篩選出成功整合的無熒光的陽性克隆。



Cytena單細胞打印機在智能定點整合技術(shù)中的應用



宿主細胞篩選階段

基于熒光強度高效分選陽性宿主細胞,溫和的噴墨技術(shù)確保細胞活力。

         

宿主細胞篩選視頻



目的基因整合后細胞篩選階段

目的基因整合后細胞篩選階段:在一群熒光細胞中反向精準分選無熒光細胞(即成功整合的細胞),其噴嘴圖像可提供單細胞來源的證據(jù),單細胞率>95%。

成功整合細胞篩選視頻

Cytena設(shè)備的優(yōu)勢在于:分選溫和、快速、單細胞率高,熒光和非熒光細胞都能高效分選、使用無菌一次性墨盒杜絕交叉污染、結(jié)合成像設(shè)備可提供完整的克隆生長追蹤報告,滿足FDA單克隆源性要求。


智能定點整合技術(shù):細胞株開發(fā)進入精準高效新時代

智能定點整合單克隆篩選流程圖


站在生物制藥工業(yè)化的轉(zhuǎn)折點上,智能定點整合技術(shù)代表的不僅是效率提升,更是一種研發(fā)范式的根本轉(zhuǎn)變——從隨機試錯走向理性設(shè)計,從人工操作邁向智能自動化。


然而,一個不可忽視的現(xiàn)實是:市場上定制一個采用智能定點整合技術(shù)開發(fā)的優(yōu)質(zhì)細胞株,價格往往高達上千萬人民幣。這對于許多研發(fā)管線豐富、項目迭代快的生物技術(shù)公司,尤其是處于發(fā)展關(guān)鍵期的Biotech而言,無疑是一筆沉重的負擔,讓不少企業(yè)望而卻步。這高昂的“入場券",反而點燃了另一股燎原之火——越來越多的企業(yè)不再滿足于“購買服務",而是開始戰(zhàn)略性“投資未來",著手自主組建智能定點整合技術(shù)平臺!


自主平臺的構(gòu)建離不開關(guān)鍵設(shè)備的投入,Cytena單細胞打印機是平臺的核心硬件,貫穿宿主細胞篩選和目的基因整合細胞篩選兩大關(guān)鍵步驟,確保高效率、高活力、合規(guī)的單克隆分離。

智能定點整合技術(shù):細胞株開發(fā)進入精準高效新時代

參考資料:

【1】筆者親歷丨定點整合殺瘋了的BPI US West現(xiàn)場

【2】博安生物定點整合細胞株開發(fā)平臺BA-Fastcell®亮相BPI Asia 2024



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艾貝泰生物科技有限公司(Applitech Biological Technology Co., Ltd.)作為一家集設(shè)計、研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和服務于一體的高新技術(shù)企業(yè),致力于為生物制藥領(lǐng)域提供專業(yè)的生產(chǎn)及分析設(shè)備、一次性耗材和整體解決方案。從成立至今,我們始終以客戶為中心,將“質(zhì)量為本,服務為先"作為經(jīng)營方針,立足于生物工藝的優(yōu)化、放大和生產(chǎn),不斷完善生物制藥領(lǐng)域的產(chǎn)品線,為用戶提供生物工藝的專業(yè)解決方案,助力用戶在生物制藥領(lǐng)域不斷取得新的突破。



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